Co-Crystal Itraconazole

Ko-kristal merupakan material kristal kompleks yang tersusun dari dua atau lebih molekul ikatan kristal yang sama. Gabungan 2 atau lebih molekul dalam 1 ikatan kristal dianggap gabungan komponen secara umum. Obat menghasilkan bentuk sediaan obat (mis: tablet, kapsul atau larutan yang mengandung bahan aktif farmasetik yang digabungkan dengan bahan tidak aktif (bahan tambahan)). Gabungan bahan aktif dengan bahan tambahannya iniakan menghasilkan produk yang lebih stabil, bioavailabilitas yang baik, penerimaan pasien yang baik dan kualitas yang lebih baik.

Salah satu bahan aktif yang dibuat ko Kristal adalah itraconazole dengan pembentuk kokristal yang biasa digunakan berupa asam fumarat, asam suksinat, asam maleat dan asam tartrat. 

Ko-kristalisasi mewakili interaksi dan komposisi dari bahan farmasetik dan memberikan alternatif yang lebih baik untuk mengoptimalkan sifat obat. Ko-kristal terdiri dari bahan aktif farmasetik (API) dan sejumlah farmasetik stokiometriyang diterima sebagai pembentuk ko-kristal. (1;1)

Laju disolusi, kelarutan, kestabilan kimia dan penarikan kelembaban yang rendah mempengaruhi efisiensi khasiat dari banyak bahan aktif. Kristal multi komponen misalnya solvate, hidrat, ko-kristal, garam memiliki peranan yang penting dalam merancang suatu bentuk sediaan obat yang baik. (1;1)

Bentuk kristal farmasetik yang komponennya memiliki perbedaan molekul berguna untuk mengontrol sifat bahan padat tanpa mengubah ikatan kovalen. Kristal yang mengandung banyak komponen, kristal kompleks atau kokristal terjadi ikatan hydrogen antara molekul netral dari bahan aktif dan komponen lainnya. Sebagai hasilnya, kokristal meningkatkan keragaman dari bentuk padat dari bahan aktif farmasetik, meningkatkan sifat farmasetik dengan memodifikasi dari kestabilan kimia, penarikan kelembaban, perilaku mekanik, kelarutan, laju disolusi dan bioavailabilitas. Pembentukan ko-kristal selama penggilingan dan penyimpanan diperantarai oleh fase amorf. (2:615)

Itraconazole, bahan antifungi, merupakan bahan aktif dengan kelarutan dalam air yang rendah sehingga untuk membuat sediaan digunakan bentuk amorf untuk meningkatkan bioavailabilitas oral. Remenar dan kawan-kawan mensintesis empat kokristal dengan perbandingan 2:1 (obat : ligand) dimana ligand berupa asam fumarat, asam suksinat, asam maleat dan asam tartrat. Kelarutan serbuk dari empat kokristal dalam HCl 0,1 N pada suhu 25⁰C dibandingkan dengan kristal dan fase amorf dari itraconazole. Kokristal memiliki 4 sampai 20 ikatan memiliki profil kelarutan lebih tinggi dibandingkan kristal murni itraconazole, dan kokristal L-asam tartrat dan L-asam maleat memiliki profil laju disolusi yang sama dengan amorf itraconazole. (2; 621)

Selektivitas ikatan hidrogen yang mungkin terjadi

Salah satu usaha untuk mengatasi  masalah kelarutan dari itraconazole adalah dengan membuat ko-kristal itraconazole. Dalam keadaan amorf, obat memiliki kelarutan yang lebih besar dibandingkan bentuk kristal tetapi kurang stabil dan cepat terurai karena kelembaban dan suhu. Oleh karena itu, ko-kristal itraconazole disiapkan menggunakan 1,-asam dikarboksilat. Ko-kristal trimerik disiapkan dengan atom itraconazole di 2 ujung dari asam dikarboksilat (asam suksinat). Ko-kristal dengan asam maleat sesuai untuk memperbaiki kelarutan itraconazole bentuk amorf sehingga Remenar et.al merekomendasikan kemungkinan bentuk yang bioailabilitasnya seperti bentuk amorf tetapi memiliki kestabilan dan sifat fisika dari bentuk kristal. (3)

Metode yang digunakan untuk mempersiapkan dispersi padat itraconazole meliputi larutan itraconazole, polimer atau asam laktat yang dilarutkan dan  larutan yang mudah menguap. Polimer yang digunakan dapat berupa golongan alkilselulosa, hidroksialkilselulosa, carboksialkilselulosa, polivinil alcohol, polivinilpirolidon, polivinilsetat, polialkene oksida, polialken glikol, copolymer polietilen-polipropilen, copolymer polioksietilen-polioksipropilen, zein, shellac, dietilaminoasetat, copolymer aminoalkil-metakrilat, natrium alginate, citosan dan turunannya, gelatin, gum dan poly-L-lisin dengan jumlah 0,4 – 3 bagian berat dari berat itraconazole. Asam laktat digunakan pada range konsentrasi 0,2 – 5 bagian berat dari itraconazole. Larutan selanjutnya mencakup solubilizer yang digunakan 0,1 -3 bagian dari berat itraconazole. Larutan selanjutnya merupakan asam dalam bentuk padat yang dipilih dari golongan yang terdiri dari asam sitrat, asam tartrat, asam maleat atau asam suksinat. Larutan disiapkan dengan memilih pelarut air, diklorometan, etanol, metanol, kloroform atau aseton sebanyak 2 – 15 % w/w dari berat seluruh pelarut. (4)

Metode persiapan menggunakan polimer yang bisa dilarutkan dan dikeringkan (misalnya, semprot-kering) dengan itraconazole, sehingga dapat membentuk dispersi padat. Penggunaan polimer meningkatkan kelarutan dan laju disolusi itraconazole dan menunda perubahan itraconazole dari amorf ke bentuk kristal dengan membentuk dispersi padat dengan itraconazole. Penundaan mungkin memainkan peran dalam mencegah kembali penurunan kelarutan ditingkatkan dari waktu ke waktu.(4)

Sebaiknya, polimer digunakan dalam kisaran 0,2-10 bagian berat berdasarkan berat itrakonazol. Lebih disukai, polimer yang digunakan di kisaran 0,4-3 bagian berat. Jika jumlah yang digunakan polimer kurang dari kisaran di atas, kristalisasi kembali dapat terjadi sehingga kelarutan yang meningkat kembali menurun. Jika jumlah yang digunakan polimer lebih dari kisaran di atas, viskositas tinggi dari solusi pengeringan semprot akan menjadi sulit dan viskositas dispersi padat dapat menunda kelarutan itraconazole, dan jumlah dan ukuran satu tablet juga meningkat, yang melemahkan kepatuhan pasien. (4)

Asam laktat dari penemuan ini meningkatkan kelarutan itraconazole sehingga jumlah pelarut organik yang diperlukan berkurang. Berkurangnya larutan yang digunakan pada metode pengeringan semprot mempersingkat waktu penyemprotan dan mengurang biaya pembuatan. Asam laktat dari adalah campuran antara polimer, yang diyakini membuat lingkungan mikro sekitar itraconazole asam. Lingkungan mikro-asam ini diyakini akan meningkatkan kelarutan itraconazole di lambung dan mengurangi variasi kelarutan sesuai dengan pH lambung. (4)

Para peneliti menyelidiki banya asam tapi kebanyakan asam sulit membentuk dispersi padat dan tidak meningkatkan kelarutan itraconazole serta tergantung pada perubahan pH. Beberapa dispersi padat dengan menggunakan beberapa asam terlalu tidak stabil tapi, itraconazole yang mengandung dispersi padat dengan menggunakan asam laktat akan mudah mengatasi masalah tersebut. Lebih khusus, asam butirat, asam fumarat, asam fosfat dan asam klorida tidak digunakan karena masalah toksisitas dan baunya. Asam alginate dan asam chitic sulit ditangani dan sulit mongering terutama dengan metode semprot karena viskositasnya tinggi ketika jumlah yang digunakan 3% b/b dari berat total dispersi padat. Terlebih karena pada penggunaan asam-asam tersebut tidak menunjukkan peningkatan laju disolusi yang diinginkan. Lebih dipilih penggunaan asam laktat dengan kisaran 0,2-5 bagian berat itraconazole. Jika jumlah asam laktat yang digunakan kurang dari 0,2 bagian berat, peningkatan laju disolusi tidak dicapai. Jika jumlah yang digunakan asam laktat lebih dari 5 bagian berat, sulit memilih pelarut yang sesuai untuk pengeringan dan agregat dari dispersi padat dapat terbentuk.(4)

Ketika melarutkan sekitar 1:1 campuran itraconazole dan polimer dalam suatu pelarut (mis: diklorometan) tanpa asam laktat maka dibutuhkan 2,8 kali jumlah pelarut dibandingkan jika pelarut terdiri dari asam laktat sebanyak 1/3 kali berat itraconazole. Hasil ini menunjukkan penggunaan pelarut dengan asam laktat membutuhkan lebih sedikit pelarut sehingga menurunkan biaya dan mempersingkat waktu produksi. Selain itu, itraconazole yang mengandung dispersi padat dengan menggunakan asam laktat dan polimer akan lebih stabil dalam aspek re-kristalisasi karena asam laktat bertindak sebagai pengering yang dapat menyerap air. Kecepatan disolusi tanpa asam laktat akan lebih mudah menurun pada penyimpana jangka panjang dan uji stabilitas dipercepat.(4)

Penggunaan asam laktat juga menghambat penurunan kelarutan polimer yang tergantung pada pH seperti kopolimer aminoalkulmetakrilat atau dietilaminoasetat yang lebih larut dalam pH rendah saat pH meningkat pada kondisi in vivo yang memainkan peran penting dalam bioaailabilitasnya. (4)

Para peneliti juga menemukan bahwa jika pelarut selanjutnya mengandung solubilizer yang dijelaskan di atas maka hasil yang diinginkan lebih mudah dicapai. Khususnya, solubilizer ditambahkan dapat meningkatkan tingkat kelarutan dan pelarutan itraconazole dalam situasi lambung sehingga dapat mengurangi variasi kelarutan yang tergantung pada pH lambung. Pengaruh solubilizer tergantung pada jenis polimer. Dispersi padat dengan menggunakan polimer yang tergantung pH seperti diethyllaminoacetate atau kopolimer aminoalkylmethacrylate relatif tidak dipengaruhi dengan menambahkan solubilizer, sedangkan variasi kelarutan dari dispersi padat dengan menggunakan polimer yang tidak bergantung pada pH sesuai dengan variasi pH sebagian besar dikurangi. Solubilizer juga dapat mengurangi jumlah pelarut organik yang dibutuhkan melarutkan itraconazole seperti asam laktat. (4)

Solubilizer yang dapat digunakan mencakup karbonat propylene, diethyleneglycol monoethylether, mononitrate dimetil, minyak jarak polyoxyethyleneglycolated alam, polyoxyethyleneglycolated minyak jarak terhidrogenasi, HCORTM ® (Nikkol), turunan ester asam oleat, GELUCIRE ® , kaprilat monogliserida, kaprilat diglyceride, monogliserida asam kaprilat, asam kaprilat diglyceride, turunan ester sorbitan asam lemak, SOLUTOL ® dan campurannya. (4)

Kokristal dari itraconazole yang telah diperbaiki sifat fisika dan kimianya kemudian dibentuk menjadi berbagai bentuk sediaan yang kelarutan, laju disolusi dan bioailabilitasnya baik.

Contoh formula Itraconazole larutan oral: (5)

Tiap mL mengandung: (dibuat 75 mL)

Itraconazole                                           10 mg

Propilen glikol                                       10%

Sorbitol                                                   20%

Mentol                                                     0,005%

Na benzoate                                          0,1%

Air                                                                        ad 100%

Diatur pH dengan penambahan HCl/NaOH hingga pH 2

Alasan Pembuatan Sediaan:

Kokristal itraconazole dibuat dalam bentuk larutan oral karena kelarutan, laju disolusi dan bioavailabilitasnya telah diperbaiki.

Indikasi dari itraconazole larutan oral adalah untuk pengobatan kandidiasis  orofaringeal dan esophageal. Karena efek topical dan paparan obat dapat menjadi lebih besar dengan larutan oral dibandingkan dengan bentuk kapsul dan hanya bentuk sediaan ini yang digunakan untuk pengobatan kandidiasis  orofaringeal dan esophageal. (6)

Larutan oral itraconazole harus disimpan pada suhu 25⁰ C atau lebih rendah tetapi tidak boleh dalam freezer. (6)

Propilen glikol digunakan sebagai kosolven dan penstabil dengan konsentrasi penggunaan 10-25 %

Sorbitol digunakan sebagai pembawa dalam formulasi bebas gula dan sebagai penstabil untuk obat. Sorbitol menyenangkan, menyejukkan, rasa manis dan 50-60% kemanisannya dari sukrosa. Sorbitol digunakan secara luas dalam produk farmasetik dan terdapat alami dalam banyak buah. Sorbitol lebih baik toleransinya oleh pasien DM daripada sukrosa, inert dan cocok dengan banyak bahan tambahan. (7;679)

Mentol digunakan sebagai pemberi rasa

Natrium benzoate digunakan sebagai antimikroba yang sangat baik pada larutan asam (pH 2-5)

Air digunakan sebagai pembawa dalam penyiapan produk obat dan sediaan.

Dibuat pH sediaan 2 karena sediaan stabil pada pH tersebut. dan dilindungi dari cahaya.

Daftar pustaka silakan hubungi akun facebook atau email saya.